科技行者

新冠病毒疫情该如何将走向尾声?

新冠病毒确实新,但又不能算全新。目前正在世界范围内肆虐的这波病毒与2002至2003年引发严重急性呼吸系统综合症(SARS)的病毒非常相似,因此病毒学家们初步将其简称为SARS-CoV-2。

但相距17年,两波病毒之间也存在着一系列核心差异。好消息是,虽然新冠病毒的感染能力更强,但致命程度似乎不及早期SARS病毒。SARS-CoV-1曾感染约8000人,而致死率达到约七分之一。而目前SARS-CoV-2病毒的已知致死率(虽然仍未最终确定)要低得多,可能比七十分之一还更低些。

不过坏消息是,SARS-CoV-2的传播范围比当初的SARS-CoV-1更广泛,部分原因在于不少感染者的早期症状较为温和、而且新冠病毒的潜伏期也更长。总而言之,与SARS相比,新冠病毒的感染者很可能在不经意间把体内的病毒传播给他人。

为了深入理解造成这种差异的原因,研究人员们正在深入剖析新冠病毒蛋白质的三维结构,特别是其中负责感染人类细胞并进行自我增殖的部分。由此带来的见解,有望为测试当中的治疗方法与疫苗研发提供重要线索。

醒目的刺突结构

如今,人们对于新冠病毒的认识正在快速提升。截至目前,最受关注的是其中存在的刺突蛋白:一种在电子显微镜下呈现出刺突形状的蛋白。带有这类蛋白质的病毒会具备特殊的冠状结构,这也是冠状病毒名称的由来。

所以,科学家们也将注意力集中在这些刺突身上,因为他们意识到这些结构在感染中扮演着至关重要的角色。刺突不仅维持着病毒的自身性状,同时也成为识别、结合并进入宿主细胞的结构性前提。

新冠病毒疫情该如何将走向尾声?

▲ 刺突蛋白的3D打印模型

该病毒的首条遗传序列于1月11日正式公布给全球研究人员。不到六周之后(今年2月19日),得克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan带领的实验室研究小组就在《科学》杂志上发表论文,提示了SARS-CoV-2病毒中刺突蛋白的三维结构。McLellan实验室的一位研究人员昼夜不停地推导这种结构,他表示“结构本身看起来像蘑菇,拥有明确的头部与茎部区分。”

刺突的头部(也被称为S1)为首先附着至宿主细胞上的部分。具体来看,它会与ACE2受体相结合,而该受体位于人体内某些组织细胞的外表面上,包括肺部之内的各类组织。ACE2的正常功能当然不是帮助病毒完成渗透,而是用于实现对器官的血压调节。然而,SARS-CoV-2与十几年前曾经爆发的近亲SARS-CoV-1都选择了ACE2作为突破口。

在这两种病毒中,S1尖头均使用一串被称为受体结构基序的氨基酸来识别ACE2受体并完成锁定与渗透。Wang解释道,有趣的是,SARS-CoV-1与SARS-CoV-2所使用的实际基序结构却有所不同。总体来看,构成这两种病毒刺突蛋白的氨基酸序列中约有80%相同,但受体结合基序则只有约50%的共性。

由于在识别ACE2受体方面发挥着关键作用,这部分结合基序的序列与结构很可能对刺突蛋白与受体间结合的可能性产生重大影响——研究人员将此称为结合亲和力。在同一期《科学》杂志上报告的另一项实验表明,SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2的结合亲和力,要比SARS-CoV-1刺突蛋白高10至20倍。Wang表示,这也许能够解释为什么SARS-CoV-2在人与人之间的感染能力方面要远远高于SARS-CoV-1。“但是,我们还需要更多强有力的证据以证实这一点。”

广州华南农业大学病毒学家Ding Xiang Liu指出,由于ACE2受体的具体结构取决于具体物种,因此该病毒必须进行大量变异才能获得人体感染能力。这位病毒学家曾在《年度微生物学评论》中概述人类冠状病毒与宿主之间的相互作用机理。

很明显,存在众多不同物种的动物交易市场是病毒进行变异测试的理想环境。Liu指出,“因此,我们应该管控此类交易活动,特别是食用野生动物。”

强制融合

在刺突蛋白附着于ACE2受体之后,科学家们认为人体细胞周围的膜可能会吞噬病毒,将其引入内部并运输至溶酶体。所谓溶酶体是一种含酶的泡体,其作为进化防御机制的组成部分将潜在入侵者的蛋白质切割成安全无害的小片段。

但是,SARS-CoV-1与SARS-CoV-2等病毒的刺突蛋白开始做出有针对性的进化,希望利用这种自我防御机制入侵细胞。实际上,二者的蛋白质只有在被一种或者多种细胞内的酶切割之后,才能执行下一步行动:将病毒与溶酶体周围的膜拉近、直至融合。如此一来,病毒中的遗传物质就能从溶酶体散逸至细胞当中。

新冠病毒疫情该如何将走向尾声?

▲ 美国患者的分离株,导致该疾病的病毒SARS-CoV-2的颗粒呈蓝色

这些病毒的遗传物质为RNA,而非DNA。RNA与人体细胞当中用于将遗传指令由细胞核传递至蛋白质构建位置的分子相同。因此,当病毒RNA被从溶酶体释放出来时,细胞即会迅速发挥作用,构建其指定的蛋白质结构,从而使病毒得以繁殖与扩增。

Liu解释道,危险也正源于此。尽管我们通常将免疫系统视为保护人体的重要载体,但在某些患者体内,大量产生的病毒RNA与蛋白质会导致免疫系统开始趣事运转,最终导致严重的疾病甚至死亡。Liu指出,这种“过度旺盛”的免疫反应正是“引发组织损伤与器官衰竭的主要原因”,不少COVID-19患者也是因此而失去了生命。

疫苗病毒研发

目前,已经有多项试验正在测试用于治疗其他疾病(包括某些病毒感染)的现有药物,希望从中发现能够抑制SARS-CoV-2病毒的选项(例如干扰新冠病毒的自我复制过程)。但也有不少科学家认为,最靠谱的方法是开发一种新型疫苗,帮助我们的免疫系统更好地抵御SARS-CoV-2引发的初步感染。

各团队正在努力开发这种疫苗,其中可能包含已死亡或者经过毒性弱化处理的病毒,也可能存在病毒蛋白中的某些特定片段,外加能够刺激免疫系统做出正常反应的其他几种物质。人体将针对疫苗内容物产生阻断分子结合的抗体,从而将类似物质标记为病毒并指派白细胞将其破坏。

但除了以上传统思路,疫苗也拥有其他破坏SARS-CoV-2蛋白结构的途径。例如,附着在刺突蛋白受体结合基序上的抗体也许可以阻止该蛋白与ACE2受体相结合,从而阻止病毒感染人体细胞。与刺突蛋白其他部位结合的抗体则能够阻止病毒与细胞膜融合起来,进而防止病毒的遗传物质被融入细胞的蛋白质构成流程。当然,仅仅获得刺突蛋白的结合抗体还远远不够;某些抗体并不会影响蛋白质的实际功能,另一些抗体甚至反而会增强目标蛋白的功能。

Wang解释道,批量生产这类包含足够数量蛋白质(例如SARS-CoV-2刺突蛋白)的疫苗往往非常困难且成本高昂。“蛋白质很难制造,而且不容易长期保持其质量。”为此,某些企业可能会受到病毒本身的启发,采用另一种解决思路。他们选择包含蛋白质构建说明的RNA,而非直接使用蛋白质。一旦人体细胞构建起这种蛋白质,免疫系统就能够产生对应的抗体。科学家们目前正在测试这种包含RNA的疫苗,其中RNA的作用就是提供SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传编码。

Wang希望关于刺突蛋白结构的认识能够带来更具针对性的治疗方法。通过制造新疫苗,研究人员希望能够引入一部分已经与抗体结合的刺突蛋白,或者允许人体细胞自行构建这部分RNA指令,进而完成对病毒的阻断。

抗体来源

目前,全球已经有约35家企业及学术机构在着手研究疫苗。但这仍然需要时间,而且疫苗对于已经感染的群体起不到任何作用。

因此,除了尝试现有疗法之外,一部分研究人员还试图在实验室中制备针对刺突蛋白的抗体,并以药物形式将其注入人体。整个研究过程可以通过多种方式来完成,例如将病毒刺突蛋白注射进经过基因修饰以产生类人抗体的小鼠当中,而后通过测试检验其产生的抗体能否有效阻断病毒传播。

在3月12日发表的一篇非经同行审议的论文中,分子生物学家Frank Grosveld与病毒学家Berend-Jan Bosch领导的荷兰研究小组宣布,这种方法创建出的一种抗体(他们总计创造出51种抗体)似乎非常有效。研究小组的实验结果表明,这种名为47D11的抗体能够与SARS-CoV-1及SARS-CoV-2的刺突蛋白相结合,从而阻止现有及其他带有SARS-CoV系刺突蛋白的病毒感染正常细胞。(目前尚不清楚该抗体的确切起效方式。单从观察出发,虽然它能够与刺突蛋白的受体结合部分连接,但似乎并没有实际阻止刺突蛋白与ACE2受体相结合。)

目前该小组正在对抗体进行测试,希望了解它能否帮助小鼠及其他动物免受感染。如果实验获得成功,接下来就是在临床实验中证明其安全性与有效性。更重要的是,这项研究也有望带来其他更加高效的病毒测试方法。

Wang表示,“目前我们还无法断言能否将抗体作为行之有效的治疗手段。但很明显,这是个前景光明的发展方向。”

最终,这些发明有望带来一种全新疫苗,其中可能包含一部分已经与47D11抗体相结合的蛋白质,或者是与之对应的蛋白质合成指令。Wang指出,直接向人体内注射治疗性抗体的方法往往存在周期性限制,意味着我们需要定期补充才能维持治疗效果。与之对应,良好的疫苗能够指导人体在需要时自主制造抗体,从而实现一次注射、终身免疫的最佳防治目标。

关注科技行者公众号

即将跳转至电脑版页面您确认跳转吗?
取消 跳转